肺癌高居我国患者恶性肿瘤之首位。肺鳞癌是肺癌患者最常见的类型，占原发性肺癌的40%-51%，因其对放疗、化疗不甚敏感等特点，备受临床关注。2018年，欧狄沃®（纳武利尤单抗）在中国获批上市，中国非小细胞肺癌进入免疫治疗时代。这些PD-1抑制剂的加入，为肺鳞癌患者的治疗打开了一扇大门。我们在合理运用免疫药物进行治疗的过程中，还应当注意防治免疫相关不良反应（irAE）。 病例来源：中山大学附属第一医院周燕斌教授 基本病史： 患者曹某，男，54岁，2017-06-05因“体检发现左下肺占位半年”前来就诊。既往史、个人史无特殊，无家族遗传病及肿瘤病史。 辅助检查： 影像学检查：PET-CT（2017-06）检查：（1）左肺下叶内前基底段及外侧基底段结节，大小约1.8*1.5cm，代谢活跃，考虑周围型肺癌可能性大；（2）右肺上叶后段支气管开口处软组织结节，大小约1.3*1.5cm，代谢活跃；其远端周围肺野多发斑片状、斑点状高密度影，代谢未见增高；以上改变，考虑结核可能性大。余部位未见异常高代谢病灶。 胸部CT（2019-01-29）示：左侧胸膜增厚粘连，左侧胸腔少量积液，右肺上叶及下叶后外基底段炎性表现。 穿刺活检：（1）支气管病理（右肺上叶活检）：低分化鳞状细胞癌。（2）基因检测：EGFR、ALK、ROS1均阴性；因标本量不足，未行PD-L1检测。 诊断： 右肺上叶低分化鳞癌、左肺转移？ 治疗经过： • 一线化疗： 2017-06-16至2017-10-05予吉西他滨联合顺铂（GP方案）全身化疗6周期，具体剂量：吉西他滨1800mg d1、d8、顺铂47.2mg d1-d3，Q3w。 2017-09-12，4 周期化疗后复查胸部CT提示“原右肺上叶后段支气管开口处结节影较前明显缩小、消失，左肺下叶内前基底段及外侧基底段可见多个结节影，较大者直径约8mm”。疗效判断为PR。 2018-01-10，6周期治疗后复查胸部CT，与2017-09-12CT片对比，左肺下叶基底段多发结节，较前明显增大，考虑肺转移瘤；原右肺上叶后段支气管开口处结节，考虑中央型肺癌，病灶同前。 • 手术治疗： 经MDT会诊，考虑患者左下肺多发结节为右肺鳞癌转移，不排除为多中心起源肺癌。经患者同意，拟行左下肺切除及右肺癌放射治疗。 2018-01-22在全麻下行胸腔镜下左上肺粘连松解+左下肺叶切除+肺门淋巴结清扫+左上肺叶部分切除术。术后病理示：送检肺组织一块，可见3个结节，直径分别为1.5cm、1.2cm、1cm，灰白质中。肺组织内见呈团巢状分布的异型细胞浸润性生长，肺门切缘未见癌，另见一枚淋巴结，未见癌。第7、8、9、10、11组淋巴结未见癌。免疫组化显示异型细胞CK(+)，P63(+)，P40(+)，M-CEA少数(+)，TTF-1、NaspinA、CK7、Syn、CD56、CgA、NSE均(-)，Ki-67约60%(+)。结合HE形态及免疫组化结果，病变符合：肺低分化鳞状细胞癌。 • 放射治疗： 术后2018-02-27开始行右肺癌根治性放疗，剂量为63Gy/28Fr，并于2018-02-27、2018-03-26行依托泊苷联合顺铂（EP方案）同步化疗2周期，具体用药：DDP 50mg/m2 d1、d8，VP-16 50mg/m2 d1-5，放化疗过程顺利。 其后每2-3个月复查胸部CT提示病情稳定。2018-11-06患者复查胸部CT提示“原右肺上叶后段支气管开口处结节，较前明显增大”，疗效判断为PD。 • 免疫治疗： 2018-11-08至2019-01-30予纳武利尤单抗行免疫治疗7周期，具体剂量：纳武利尤单抗3mg/kg IV d1，Q2w，期间疗效判断均为SD。 2019-02-14复查胸部CT：与2019-01-29CT片对比，右肺上叶及下叶后外基底段炎性表现，较前明显进展增多，右肺中叶出现新病灶影。 • 抗感染治疗： 2019-02-07，患者出现全身肌肉酸痛、头痛，伴咳嗽咳痰，痰粘稠呈黄色。 查体：T：37.6℃ P：102次/分 R：20次/分 BP：119/73mmHg 全身皮肤及黏膜无紫绀、黄染、苍白，全身浅表淋巴结未触及肿大。胸廓无畸形，左右对称。双侧呼吸运动度一致，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。腹软，无压痛、反跳痛。 化验室检查：急性感染/术后感染组合：CRP 131.80mg/L↑，WBC 10.93x109/L↑，NEUT% 0.872↑，RBC 4.60x1012/L，Hb 130g/L，PLT 300x109/L；PCT：0.15ng/mL↑；痰培养（普通细菌和真菌）为阴性；痰涂片找抗酸杆菌（-）；血培养（-）。 2019-02-15行电子支气管镜+右肺上叶后段活检+肺泡灌洗，病理示：右上叶后段活检病理见肺泡腔内多量纤维素渗出，间质纤维组织增生伴炎症细胞浸润，未见癌。（深部）痰液常规示：浊度微浊，Rivalta反应(穿刺液) 弱阳性(+/-)，白细胞计数WBC(穿刺液) 152×106/L，单个核细胞(穿刺液) 0.40。 自2019-02-13至2019-02-24使用左氧氟沙星氯化钠注射液0.5g Qd进行治疗；2019-02-18至2019-02-24联合注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g Q8h治疗。2019-02-25-2019-02-26予头孢克肟颗粒100mg Bid抗感染治疗。 2019-02-25复查胸部CT：与2019-02-14CT片对比，右肺上叶、中叶、下叶后外基底段病变范围较前增大，上中叶病变实变增多；双肺下叶出现新病灶影。 该患者抗感染治疗期间的体温变化情况如下：患者2019-02-15至2019-02-18热峰无明显下降，2019-02-18至2019-02-22热峰从38.7℃下降至37.4℃，2019-02-23至2019-02-26未出现发热。（见图2） 图1 患者经验性抗感染治疗后（2019.01.29、2019.02.14、2019.02.25）的肺部CT 图2 患者的抗感染治疗药物使用过程及体温变化情况 经抗感染治疗后，该患者的肺部影像学表现逐渐加重。考虑患者曾有肺癌免疫检查点抑制剂治疗史，肺部影像学表现有新出现的肺部阴影，且患者经抗感染治疗无效，病理未见癌，也无其他疾病支持证据，因此考虑诊断为中度CIP（免疫检查点抑制剂相关肺炎）。 遂于2019-02-26起，暂停免疫治疗，予甲泼尼龙片32mg Qd治疗免疫相关性肺炎，复查提示病灶较前明显减少，从治疗1月后开始，每2周减量4mg，至6月中旬停激素。停用激素后重新加用纳武利尤单抗行免疫治疗。 2019-05-05，患者复查胸部CT提示病灶吸收，2019-05-08改用安罗替尼进行治疗，2019-08-04因患者经济原因未予纳武利尤单抗治疗，继予安罗替尼治疗。 图3 激素治疗前后患者的CT改变（2019.02.25、2019.05.06、2019.08.06） • 继续免疫治疗： 2019-08-21至2020-01-08予纳武利尤单抗进行治疗10周期，治疗期间未再出现CIP，治疗期间疗效判断为SD。2019-11起出现右下肢麻木、疼痛，夜间为著，2019-12-12肌电图：双下肢周围神经感觉纤维损害给予NSAIDS止痛、营养神经处理后症状好转。 病例小结： 该患者2017-06-05经影像学及病理检查等诊断为“右肺上叶低分化鳞癌、左肺转移？”，一线予GP方案全身化疗6周期，最佳疗效为PR；6周期治疗后病情进展，经MDT会诊，行左下肺切除术及右肺癌根治性放疗，同步EP方案化疗2周期；放射治疗8个月后复查CT提示病情进展，遂改用纳武利尤单抗行免疫治疗，免疫治疗7周期后疗效判断为SD，因出现CIP，遂停药进行糖皮质激素治疗，病情好转后继予纳武利尤单抗行免疫治疗10周期，疗效持续SD，治疗过程中未再出现CIP。 专家病例点评 点评要点： 1、以PD-1抑制剂为代表的药物在晚期肺癌中的治疗地位越来越重要。 2、CIP是免疫治疗中相对严重的不良反应，因其缺乏特异性，需要综合判断。 3、大多数患者出现CIP可以通过暂停给药±糖皮质激素得以缓解或治愈。 4、纳武利尤单抗的不良反应是可管可控的，通过后续的免疫治疗患者仍可获益。 总结 欧狄沃®为中国上市的首个免疫检查点抑制剂，被获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线治疗。当前，以PD-1抑制剂为代表的药物在晚期肺癌中的治疗地位越来越重要。该病例中，患者既往予化疗、手术、放疗等治疗后病情进展，改用纳武利尤单抗治疗后出现CIP，对症治疗后好转，继续给予纳武利尤单抗治疗10周期，治疗过程中未再出现CIP。 CIP是免疫治疗中相对严重的不良反应，因其缺乏特异性，需要临床医生结合患者的病史、临床表现、影像学及其他检查等进行综合判断。大多数患者出现CIP可以通过暂停给药±糖皮质激素得以缓解或治愈。该患者在治疗过程中出现了CIP，经过及时有效地处理后，患者重新给予免疫治疗并从中持续获益，提示我们，纳武利尤单抗的不良反应是可管可控的，如果我们及时地给予正确的处理，便可更好地发挥免疫药物的治疗优势，使患者实现长期的生存获益。 OPD-DG-0066-200430-220430病例部分
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